科研新发现|菠菜，不能让你变身大力水手，但可以预防结肠癌

据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据。结直肠癌2020年预计新增193万人，仅次于乳腺癌和肺癌。而结直肠癌的死亡人数更是仅次于肺癌，高居癌症死亡人数第二。绝大多数结肠癌（85%-90%）是散发性的，这意味着它们不是由遗传变异引起的。饮食和环境中的致癌物会改变基因在胃肠道中的表达方式，导致患上结肠息肉，并可能发展成癌症。这就是美国癌症协会建议从 45 岁开始进行结直肠癌筛查的原因。肠道菌群与人类健康密切相关。例如，对无菌结肠癌模型的研究表明，与常规饲养条件下的相应动物相比，肠道炎症和肿瘤预后有所改善。粪便微生物群移植成功用于治疗复发性艰难梭菌感染，并为炎症性肠病、功能性胃肠疾病和肥胖的患者临床益处。先前的研究表明，食用绿色蔬菜和纤维可将患结肠癌的风险降低一半。然而，对于这些饮食摄入如何影响肠道微生物群、宿主转录组学和结肠癌发病机制之间的相互作用知之甚少。近日，美国德克萨斯农工大学健康科学中心的研究团队在Gut Microbes期刊上发表了题为：Dietary spinach reshapes the gut microbiome in an Apc-mutant genetic background: mechanistic insights from integrated multi-omics的研究论文。该研究通过多组学技术在大鼠结肠息肉模型中发现，食用菠菜具有显著的抗癌效果。宏基因组预测涉及亚油酸和丁酸代谢、三羧酸循环和癌症通路，这得到了转录组学和代谢组学分析的支持，为未来开发预防结肠癌的方法奠定了基础。研究团队使用了一种称为家族性腺瘤性息肉病的遗传性疾病模型Pirc，这是一种遗传性疾病，会导致年轻人在结肠中出现多个非癌性增生（息肉）。大多数患有这种疾病的人必须通过手术切除结肠，并接受毒性 NSAID 治疗，以防止在结肠和小肠中形成肿瘤。在将冷冻干燥的菠菜喂给Pirc大鼠 26 周后，研究团队在结肠和小肠中观察到了显著的抗癌活性。其实早在喂食菠菜的第 8 周就发生了肿瘤抑制，在第 16 周后肿瘤得到了明显的抑制。免疫组织化学和WB实验显示肿瘤中的 β-catenin 蛋白过表达不受菠菜的影响。因此，尽管存在 Apc 突变的遗传背景，但研究团队仍在探索除 β-catenin蛋白下调以外的抗癌机制。接下来，研究团队使用了多组学方法，以发现体内不同系统之间的关联。他们首先通过宏基因组测序对正常饮食或喂食菠菜的野生型和Pirc大鼠的肠道微生物群进行了分析，发现野生型与Pirc之间没有群落的差异，而喂食菠菜显着增加了疣微菌等有益微生物的丰度，减少了变形菌和细小菌等有害微生物的丰度，表明饮食在塑造宿主相关微生物群的个体间变异方面比遗传背景起主导作用。随后，他们使用代谢组对群落进行分析。数据显示，菠菜摄入显著减少了亚油酸和醚脂质代谢，三羧酸循环通路下调，而膜转运蛋白、细胞运动性、信号转导、转录、碳水化合物代谢和激酶通路显著上调。最后，他们使用RNA-seq确定了 Pirc 结肠中显著改变的五种通路，这些通路中的三个在结直肠肿瘤中进一步改变，即炎症反应、通过 NFκB 的 TNFα 信号传导和肌生成。他们验证出了Cxcl6、Serpine1和Il-1b，Hspb8、Tpm2和Fhl1在Pirc中下调，而MYH11和Myl9 在Pirc中上调。喂食菠菜后，他们观察到 Pirc 相对于正常组织上调或下调的通路发生了逆转。miRNA-seq显示有 115 个差异表达的 miRNA 与肿瘤形成相关，其中，miR-215、miR-143 和 mir-145 在 Pirc 结肠肿瘤中显著下调。喂食菠菜后，他们也观察到了部分miRNA的上下调趋势得到了逆转。将三种组学数据结合在一起，研究团队观察到，丁酸代谢和钙信号传导显著负相关，肽酶和癌症通路正相关；毛螺菌科和Slc30a10，拟杆菌目、瘤胃球菌科和Plcd1以及瘤胃球菌科和丝氨酸蛋白酶抑制剂正相关；瘤胃球菌科和 Tcf7l1 负相关。总之，这项工作证明了喂食菠菜在 Apc 突变的结肠息肉大鼠模型中具有显著的抗癌功效，确定了菠菜喂食大鼠肠道微生物组的显著重塑，以及宿主转录组学和代谢组的变化，为未来开发预防结肠癌的方法奠定了基础。论文链接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19490976.2021.1972756

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